La localidad de Santa Cruz tiene sus orígenes en la época colonial, ya que servía como lugar de tránsito hacia San Fernando y Curicó.
La comuna fue creada por decreto del 22 de diciembre de 1891, con las subdelegaciones de Quinahue y Santa Cruz, del departamento de Curicó, provincia homónima. La municipalidad entró en funciones el 6 de mayo de 1894.
En 1902 se le segregó la subdelegación de Quinahue para crear la comuna de igual nombre.
Tras la creación del departamento de Santa Cruz el 30 de junio de 1904, fue su cabecera hasta su supresión en 1976.
En 1928, la comuna de Santa Cruz fue traspasada a la provincia de Colchagua y se le anexó el territorio de Quinahue, Nerquihue, Lolol y parte de Cunaco (Isla de Paniahue) y Palmilla (Paniahue). Al año siguiente, se le incorporó parte de Culencó. Buena parte de ese territorio incorporado le fue retirado en 1960 con la restauración de la comuna de Lolol.
La «regionalización» de 1976 determinó que la comuna pertenece a la nueva provincia de Colchagua, perdiendo su calidad de capital departamental.
