El 17 de septiembre de 1925, el presidente Arturo Alessandri, con la firma de su ministro Francisco Mardones Otaíza, dictó el decreto ley N.° 529 que creó en la provincia de Colchagua un nuevo departamento con la denominación de San Vicente. La norma, que entró en vigor el 1 de octubre de ese mismo año, dispuso que el flamante departamento sería formado con el territorio de las comunas de Zúñiga, San Vicente, Pichidegua y Huique, hasta entonces pertenecientes al extenso departamento de Caupolicán. Se designó como capital a la villa de San Vicente de Tagua Tagua, que desde ese momento iniciaba una nueva etapa como cabecera administrativa. El primer gobernador del departamento fue Manuel Benavente, nombrado por decreto del 22 de septiembre del mismo año.
La organización territorial de la nueva jurisdicción se estructuró a partir de las subdelegaciones heredadas de Caupolicán, conservando incluso la numeración original. Quedó compuesta por seis subdelegaciones: Zúñiga, Pichidegua, Pencahue, Tagua-Tagua, Huique y Larmahue (Almahue), cada una con sus respectivos distritos. Apenas unos meses después, el 11 de enero de 1926, el decreto ley N.° 803 agregó una nueva comuna: la de Laguna de Tagua Tagua, que comprendía el territorio de la subdelegación de Pencahue, engrosando así el número de municipios del novel departamento, aunque este nunca llegó a instalarse.
La existencia de San Vicente como parte de Colchagua fue, sin embargo, breve. La dictadura de Carlos Ibáñez del Campo emprendió una profunda reforma administrativa que, mediante los decretos con fuerza de ley N.° 8.582 y N.° 8.583 del 30 de diciembre de 1927, suprimió el departamento a contar del 1 de febrero de 1928. La mayor parte de su territorio fue anexada al departamento de Cachapoal —cuya capital pasó de Peumo a San Vicente—, con excepción de la subdelegación de Huique, que se integró al departamento de Santa Cruz. Las comunas de Laguna de Tagua Tagua y Zúñiga se fusionaron con la de San Vicente, mientras que Huique lo hizo con Palmilla. La provincia de Colchagua perdía así, temporalmente, una de sus jurisdicciones más recientes.
El territorio sanvicentano conoció una segunda oportunidad poco después. La ley N.° 5.376 del 23 de enero de 1934 restableció la provincia de O’Higgins, y bajo su alero, la ley N.° 5.959 del 30 de noviembre de 1936 volvió a instaurar el departamento de San Vicente, esta vez como parte de la nueva provincia y dividiendo el departamento de Cachapoal. La versión restaurada fue más modesta que la original: quedó integrada únicamente por las comunas de San Vicente y Pichidegua, en tanto que Peumo y Las Cabras permanecieron en Cachapoal. San Vicente mantuvo esa fisonomía durante cuatro décadas, hasta que el proceso de regionalización impulsado por la dictadura militar le puso término definitivo. El 1 de enero de 1976, en virtud del decreto-ley N.° 1.317, el departamento fue suprimido y su territorio pasó a integrar la nueva provincia de Cachapoal, en la VI Región. Con ello se cerraba medio siglo de historia institucional para un departamento que, aunque nacido bajo el signo de Colchagua, terminó sus días formando parte del ordenamiento territorial de la ex provincia de O’Higgins.
